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Terapie farmacologiche

La terapia farmacologica

Meccanismi di base dei farmaci antiepilettici I farmaci antiepilettici o anticonvulsivi sono sostanze chimiche che controllano la tendenza delle cellule nervose a produrre le scariche ripetitive ad alta frequenza che sono alla base della crisi epilettica. Agiscono regolando il passaggio degli ioni (sodio, potassio, calcio, cloro) attraverso la membrana delle cellule nervose, controllando la composizione dei fluidi che circondano le cellule nervose o modulando gli impulsi eccitatori e inibitori che regolano l’eccitabilità dei neuroni. Eccitabilità delle cellule nervose Dobbiamo immaginare la cellula nervosa (il neurone) come una pila chimica, in possesso di una carica elettrica legata alla permeabilità della sua membrana, con una prevalenza di cariche positive (cioè di ioni positivi) all’esterno della cellula. Mantenere questa carica richiede un lavoro, e la cellula è per questo dotata di “pompe ioniche” (pompe di membrana) che regolano la ripartizione degli ioni fra l’interno e l’esterno della cellula. Le pompe agiscono a livello di pori o canali della membrana cellulare (canali di membrana) selettivamente permeabili a uno o più ioni. Il lavoro delle pompe ioniche necessita di un dispendio energetico, che la cellula assolve utilizzando la degradazione di legami fosforici ad alto potenziale energetico. Per questo le cellule nervose debbono essere continuamente rifornite di ossigeno e glucosio, la combustione dei quali consente di produrre legami fosforici e quindi di mantenere attive le “pompe ioniche” della membrana. Inoltre, la permeabilità della membrana cambia appena cambia la carica della cellula (canali ionici voltaggio-dipendenti) con un effetto moltiplicativo di ogni variazione, in senso sia eccitatorio sia inibitorio. La carica elettrica dei neuroni è regolata anche dalle cellule “nutrici” che li circondano, cioè le cellule gliali, che regolano la composizione dei liquidi extracellulari e agevolano il lavoro delle membrane neuronali (“funzione tampone” della glia). Infine, la cellula è continuamente “bombardata” da impulsi eccitatori e inibitori provenienti da altre cellule (sinapsi e neurotrasmettitori eccitatori e inibitori), e la sua eccitabilità (cioè la tendenza a produrre scariche e a pilotare a sua volta la eccitabilità e la attività di altri neuroni) deriva dalla interazione di tutti questi fattori, continuamente presenti durante la normale attività cerebrale (quella che ci consente di stare svegli o dormire, di stare in piedi e di muoverci, di sentire i suoni e vedere la luce, di ricordare e di pensare). Per un farmaco non è agevole inserirsi in questo complicato contesto, e regolare l’attività delle cellule nervose in modo da inibire le scariche ad alta frequenza responsabili delle crisi epilettiche senza interferire sulle normali funzioni dei neuroni, soprattutto se sono necessari alti dosaggi del farmaco. Per questo è così difficile trovare farmaci efficaci dell’epilessia ma privi di effetti collaterali sulle funzioni psichiche e neurologiche che sono alla base della nostra esistenza quotidiana. Inoltre ogni farmaco può provocare effetti secondari in altri organi (come il sangue o il fegato); anche questi eventi usualmente sono correlati alla dose assunta. Infine, vi possono essere intolleranze individuali, con reazioni allergiche non correlate alla dose (che compaiono cioè anche con piccole dosi del farmaco).

I principali farmaci antiepilettici

  • neuroniAcetazolamide (Diamox)
  • Barbesaclone (Maliasin)
  • Carbamazepina (Tegretol)
  • Clobazam (Frisium)
  • Clonazepam (Rivotril)
  • Diazepam (Noan, Valium)
  • Etosuccimide (Zarontin)
  • Felbamato (Taloxa)
  • Fenitoina (Dintoina)
  • Fenobarbital (Gardenale, Luminale)
  • Gabapentin (Neurontin)
  • Lacosamide (Vimpat)
  • Lamotrigina (Lamictal)
  • Levetiracetam (Keppra)
  • Lorazepam (Tavor)
  • Oxcarbazepina (Trileptal)
  • Pregabalin (Lyrica)
  • Primidone (Mysoline)
  • Rufinamide (Inovelon)
  • Tiagabina (Gabitril)
  • Topiramato (Topamax)
  • Valproato (Depakin, Depamag)
  • Vigabatrin (Sabril)
  • Zonisamide(Zonegran)

Dosaggio dei farmaci nel sangue

Questo esame, definito in farmacologia clinica “monitoraggio plasmatico” dei farmaci, è di ausilio per verificare l’assorbimento del farmaco, essere certi che la dose prescritta viene correttamente assunta ed evitare effetti tossici. Diventa di grande utilità quando un farmaco non sembra essere efficace, o quando vi sono effetti secondari eccessivi malgrado il paziente assuma una dose corretta. Inoltre, è utile quando si debbano associare più farmaci, al fine di verificare le interferenze fra le varie sostanze; e quando vi siano malattie intercorrenti che rendano necessario l’uso di altre terapie, che potrebbero interferire con il trattamento antiepilettico. Bisogna però ricordare che ciò che conta è la condizione clinica del paziente. Se una terapia risulta efficace e il paziente non mostra effetti secondari fastidiosi, la dose del farmaco non va cambiata per attenersi alle indicazioni del monitoraggio plasmatico.

Perché tanti fallimenti terapeutici?

C’è da stupirsi che, con tanti farmaci, vi siano ancora pazienti che non guariscono. Eppure il 20-30% dei soggetti con epilessia (100.000 persone in Italia) continua ad avere crisi malgrado l’assunzione di terapie con uno o più farmaci, a dosi giuste e con indicazioni giuste (epilessie farmaco-resistenti). Nel precedente paragrafo, dedicato alla eccitabilità delle cellule nevose, si è cercato di chiarire la ragione degli effetti collaterali, che spesso limitano la quantità di farmaco assunta e non consentono di raggiungere le dosi terapeutiche. Inoltre, il farmaco può essere male assorbito o eliminato troppo rapidamente, oppure non passare in maniera sufficiente dal sangue al tessuto nervoso. Ma la condizione forse più importante è l’intrinseca tendenza dei neuroni epilettici alla attività parossistica, che resiste alla modulazione imposta dal farmaco. Questo accade soprattutto in presenza di danni cerebrali estesi (specie se in più zone del cervello), quando le crisi iniziano in età infantile e quando le crisi sono fino dall’inizio numerose e si presentano a grappoli. Inoltre, anche se i farmaci sono molti, i meccanismi attraverso i quali essi agiscono sono molto meno.

Nuove prospettive per la farmacoresistenza
Possibili strategie vincenti per combatterla

impulsi cervelloEsistono forme di epilessia che in una percentuale piuttosto elevata vanno incontro al fenomeno della farmacoresistenza; per cui le crisi non riescono più a essere controllate dai farmaci. Un problema grave di difficile soluzione, che finalmente potrebbe essere vinto.
Ad affermarlo alcuni ricercatori provenienti da più nazioni quali Stati Uniti, Canada, Francia, Svizzera, Belgio, Germania e Italia, che hanno descritto i risultati da loro ottenuti attraverso l’utilizzo di due tecniche di neuro-stimolazione in casi clinici farmacoresistenti e nei quali anche la neurochirurgia selettiva aveva fallito l’obiettivo.
La VNS e DBS (rispettivamente vagal nerve stimulation, cioè stimolazione vagale e deep brain stimulation, cioè stimolazione cerebrale profonda) sono le nuove tecniche utilizzate per controllare le crisi epilettiche, utilizzando micro-stimolazioni elettriche che favoriscono il reclutamento di neuroni di tipo inibitorio, in grado di estinguere la crisi. In altri termini si utilizza un metodo fisico che produce lo stesso effetto chimico farmacologico. Queste tecniche tra l’altro sono meno destruenti della neurochirurgia selettiva. Un altro vantaggio di questi trattamenti consisterebbe nel resettaggio dei neuroni stimolati che a quel punto ritornano, a essere nuovamente sensibili all’azione biochimica farmacologica. Per questo si raggiungerebbe un grande vantaggio nella combinazione dei due trattamenti: neuromodulatore e farmacologico, infatti, potrebbero essere così utilizzati dosaggi più bassi degli stessi farmaci. «Nella DBS i microi-mpulsi elettrici, tramite sottilissimi elettro-cateteri, vanno a modulare l'attività di aree del cervello che, secondo i casi, sono inibite o stimolate” dice Danielle Andrade, l’assistente inviata in sua vece dal professor Andres Lozano, uno dei maggiori esperti di questa tecnica impegnato in questi giorni a presiedere un concorso all’Università di Toronto “Negli ultimi anni ci siamo concentrati soprattutto sul trattamento dei disturbi del movimento, ma poi abbiamo usato la stimolazione cerebrale profonda anche in malattie come l'epilessia, il disturbo ossessivo-compulsivo, la depressione maggiore o la malattia di Alzheimer”. Esiste poi la VNS che è applicabile addirittura senza intervento chirurgico cerebrale, ma sfruttando le fibre del nervo vago, considerato un “binario naturale” su cui far viaggiare la stimolazione. Con questa tecnica sono già stati trattati circa 67mila casi nel mondo. “La farmacoresistenza è purtroppo un’evenienza con cui ci si deve spesso confrontare nella cura dei pazienti affetti da epilessia” –dice la professoressa Maria Paola Canevini che dirige la seconda neurologia dell’ospedale universitario San Paolo di Milano- “Quando non è possibile ricorrere all'intervento chirurgico, la stimolazione del nervo vago è un’opportunità terapeutica che vanta un elevato numero di pazienti trattati nel mondo con un follow-up di vari anni a dimostrazione del fatto che si tratta di una terapia ben tollerata sia in età adulta sia in età pediatrica”. “Poter discutere con alcuni dei massimi specialisti italiani e stranieri su come, quando e perché intervenire chirurgicamente su un emisfero cerebrale o impiantare uno stimolatore, quando e perché queste tecniche funzionano o non funzionano, cosa aspettarsi dal loro uso, eccetera –commenta l’epilettologa Marina Casazza del Besta- è un’importante opportunità scientifica perché solo la conoscenza approfondita genera progressi sul piano applicativo”. “L’idea di realizzare questo incontro è nata dal fatto che mi imbatto spesso in epilessie gravi, difficilmente risolvibili con trattamenti medici o chirurgici tradizionali e dal desiderio di offrire ai pazienti opportunità terapeutiche differenti”. “Da anni mi occupo degli aspetti medici e neurofisiologici delle stimolazioni vagali e profonde, e delle emisferotomie chirurgiche nelle epilessie farmacoresistenti”. “Le terapie cosiddette di chirurgia disconnettiva (emisferotomie e callosotomie) e palliativa (stimolazioni vagale e profonda) possono dare buoni risultati, ma il problema che resta ancora aperto, soprattutto nelle stimolazioni, è quello di individuare i candidati ideali a questi trattamenti”. “Ancora non conosciamo con precisione quale sia l’esatto meccanismo d’azione con cui i micro-impulsi di VNS e DBS agiscono sulle cellule nervose e quindi quali tipi di epilessie e quali pazienti siano quelli più adatti a questo tipo di approccio terapeutico, anche perché non è del tutto scevro da rischi, è invasivo, può dare effetti collaterali ed è costoso”. L’Università di Pechino ha inventato un apparecchietto che agisce sul nervo di Arnold, che collega l’orecchio interno al nervo vago, quando dal collo si sta dirigendo al cervello. Lo studio cinese è comparso sulla rivista Medical Hypothesis e si basa sulla ipotesi di trovare una via in grado di produrre la stimolazione vagale evitando incisioni sul collo, inviando i micro-impulsi da una cuffia simile a queele utilizzate per l’MP3. Questo apparecchio potrebbe essere utile per uno screening: “Se funzionasse potremmo aver risolto il problema dell’incertezza sui candidati ideali per il trattamento con stimolazione vagale e procedere con molta più sicurezza” –commenta la dottoressa Casazza – “L’idea non ci dispiace e pensiamo già di vedere se con questa cuffietta si può effettuare uno screening dei pazienti prima di fare ricorso alla vera VNS, in modo da andare sempre a colpo sicuro e senza mai sprecare cartucce.